Потеря транскрипционного фактора GATA6 может радикально изменить поведение клеток колоректального рака, перепрограммируя их в более примитивные, адаптивные состояния и усиливая вероятность образования опухолей в печени. Исследование, проведённое учёными Медицинского центра Вейл Корнелл и Массачусетского технологического института (MIT) и опубликованное в Cell Stem Cell, демонстрирует, что снижение экспрессии GATA6 в метастазирующих очагах печени наблюдается как у моделей на мышах, так и у пациентов с колоректальным раком, и связано с худшими клиническими исходами. Авторы подчёркивают, что генетические мутации не выявлены как драйверы метастазирования, тогда как эпигенетические изменения, инициируемые потерей GATA6, могут играть ключевую роль.
Соавтор исследования Норихиро Гото из Вейл Корнелла отмечает, что последствия потери GATA6 заключаются в переключении раковых клеток из неметастатической системы в прометастатическую программу. По его словам, найденные признаки указывают на важность эпигенетических изменений для развития метастазирования в печени. Соавтор проекта Саори Гото добавляет, что анализ образцов пациентов с метастазами в печени дал понять: ранние сигналы переключения клеточных состояний могут уходить в недоступные для обычной диагностики стадии, что требует новых подходов к мониторингу.
Ученые разработали лабораторную модель на основе органоидов, полученных из метастазов печени, которые затем возвращали в толстую кишку мышей. Это приводило к образованию более агрессивных опухолей, метастазирующих в печень, и повторение цикла демонстрировало эволюцию клеток и их способность к распределению. В ходе экспериментов было установлено, что подавление GATA6 вызывает переход клеток с LGR5-положительных на LGR5-отрицательные, что связано с характеристиками клеток плода и их потенциальной прожорливостью к метастазированию. Восстановление GATA6 или активация связанных путей уменьшали способность клеток к распространению.
Авторы подчёркивают, что потеря GATA6 индуцирует клеточную пластичность, позволяя раковым клеткам перенять альтернативные генные программы, превращаясь в гибкие клетки, способные перемещаться через кровоток и колонизировать отдалённые органы. Этот феномен не обязательно зависит от размера первичной опухоли или скорости её роста, а обусловлен переходами между клеточными состояниями. В перспективе GATA6 может стать биомаркером риска метастазирования: опухоли с низким уровнем GATA6 потенциально содержат больше клеток, способных переходить в прометастатическое состояние, что требует усиленного мониторинга и более агрессивного лечения.
В будущем исследователи планируют определить уникальные уязвимости клеток с дефицитом GATA6, чтобы использовать их как мишени для новых методов терапии. Также изучается влияние микроокружения опухоли, включая взаимодействие с иммунной системой и печени-сигналами, на клеточные трансформации в доклинических моделях. Важной задачей остаётся поиск стратегий, направленных на предотвращение метастазирования в печени и стабилизацию клеточной идентичности без нарушения механизмов восстановления тканей, лежащих в основе нормальных программ организма.